Железнодорожная станция была открыта в 1884 году, тогда она называлась Екатеринославом. При этом на левом берегу Днепра станция с таким же названием существовала с 1873 года. Она относилась к Лозово-Севастопольской железной дороге. После строительства железнодорожной магистрали, соединяющей станции Долинская и Екатеринослав, а также вокзальные сооружения на правом берегу, новая станция получила название Екатеринослав, а станция на левом берегу – Нижнеднепровск. В 1926 году город и станция Екатеринослав были переименованы в Днепропетровск. Во времена Второй мировой войны здание вокзала было разрушено до основания. Строительство новой станции началось только в 1951 году по проекту архитектора А.Н. Душкина. Не так давно станция снова сменила название – прежнее "Днепропетровск-Главный" заменили на "Днепр-Главный". Особенно красив вокзал в темное время суток, когда освещается подсветкой. На сегодняшний день здесь курсирует свыше 70 пассажирских поездов ежедневно.