В момент создания музей главной своей задачей видел сохранение культурных ценностей, которые в результате гражданской войны оказались под угрозой. В это же время в Изюме работала археологическая экспедиция под руководством крупнейших украинских ученых – А. Федоровского, П. Ефименко, С. Гамченко. Музей развивался, росла его посещаемость, но в годы Второй мировой войны экспозиция музея понесла значительные потери. В послевоенные годы сотрудники музея приложили огромные усилия к восполнению утрат и сбору новых коллекций. Сейчас в музее насчитывается более 11 000 экспонатов. В трех залах экспозиции представлены предметы разных эпох и культур, найденные в результате археологических раскопок, очень интересная нумизматическая коллекция. Хранятся здесь также напрестольное Евангелие в серебряном с позолотой окладе, изданное в начале XVIII века, и подаренное изюмскому Преображенскому собору царем Петром, живописные работы М. Федорова, С. Васильковского, В. Забашты, Ф. Коган, личные вещи, принадлежавшие семье декабриста А. Розена, портрет А. Самборского.