Залізнична станція була відкрита в 1884 році, тоді вона називалася Катеринославом. При цьому на лівому березі Дніпра станція з такою ж назвою існувала з 1873 року. Вона відносилася до Лозово-Севастопольської залізниці. Після будівництва залізничної магістралі, що з’єднує станції Долинська і Катеринослав, а також вокзальні споруди на правому березі, нова станція отримала назву Катеринослав, а станція на лівому березі - Нижньодніпровськ. У 1926 році місто і станція Катеринослав була перейменована в Дніпропетровськ. За часів Другої світової війни будівля вокзалу було зруйнована вщент. Будівництво нової станції почалося лише в 1951 році за проектом архітектора А.Н. Душкина. Не так давно станція знову змінила назву - колишнє "Дніпропетровськ-Головний" замінили на "Дніпро-Головний". Особливо гарний вокзал в темний час доби, коли висвітлюється підсвічуванням. На сьогоднішній день тут курсує понад 70 пасажирських поїздів щодня.